第三代大環內酯類抗生素有哪些-三代大環內酯類藥物有哪些
大環內酯類抗生素是一類有14、15和16 元大環內酯環的具有抗菌作用的抗生素。作用于細菌細胞核糖蛋白體50s亞單位，阻礙細菌蛋白質合成，屬于生長期抑制劑。最早的紅霉素于1952年從紅色鏈霉素中發現，20 世紀70年代起又陸續發展了第二代半合成大環內酯類（克拉霉素、阿奇霉素、羅紅霉素）等。
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常見大環內酯類抗生素的分類
1. 按化學結構分為14、15和16 元環。
?14元環大環內酯類藥物：紅霉素、克拉霉素、羅紅霉素等
?15元環大環內酯類藥物：以半合成的阿奇霉素為代表藥物
?16元環大環內酯類藥物：包括麥迪霉素、交沙霉素、螺旋霉素
2. 按照研發順序分為三代，參見表1。
表1 三代大環內酯類抗生素及特點
在呼吸系統疾病中的應用
1. 社區獲得性肺炎（CAP）
《成人社區獲得性肺炎基層診療指南（2018年）》建議對于輕癥可在門診治療的CAP患者，年輕而無基礎疾病時，可以使用大環內酯類藥物治療。對于有基礎疾病或老年人，建議可以使用大環內酯類藥物聯合青霉素類/酶抑制劑復合物、二代頭孢菌素、三代頭孢菌。對于住院患者，使用大環內酯類抗生素時，需與其他藥物聯用。但對于支原體耐藥率較低的地區可以選擇大環內酯類抗生素。CAP初始經驗性抗感染藥物的選擇見表2。
表2 CAP初始經驗性抗感染藥物的選擇
《兒童社區獲得性肺炎診療規范（2019年版）》建議對懷疑支原體肺炎，根據病情，可口服或靜脈應用大環內酯類抗菌藥物。對流感嗜血桿菌引起的CAP可選用新一代大環內酯類抗菌藥物，如阿奇霉素、克拉霉素等。衣原體肺炎首選大環內酯類抗生素，嗜肺軍團菌肺炎早期應用紅霉素或阿奇霉素。
2. 鏈球菌性咽炎
對β-內酰胺類藥物過敏的患者，選擇紅霉素具有最佳成本效益比。若患者對紅霉素的不良反應不耐受，可選用克拉霉素或阿奇霉素作為替代藥物。
3. 抗菌外作用
大環內酯類除了廣譜的抗菌活性外，還具有不依賴于抗菌作用、非甾體活性的抗炎和免疫調節效應。
（1）抗炎作用
大環內酯類藥物對中性粒細胞具有抑制作用，也可以阻止嗜酸性粒細胞的募集。目前有充分的證據顯示，14元環和15元環大環內酯類可以抑制促炎性細胞因子和趨化因子的過度分泌，但其效應呈現一種“雙相”反應，既在初期表現為短暫的促炎效應，隨后表現出持久的抗炎效應。
（2）調節氣道分泌
大環內酯類可影響氣道的氯離子通道，減少氣道水分和黏液分泌。但這似乎是一種劑量相關的短期效應，臨床意義不大。
（3）免疫調節相關抗微生物效應
大環內酯類即使在MIC以下仍能干擾細菌蛋白合成，且對大環內酯類耐藥的銅綠假單胞菌也同樣具有此活性，表明此類藥物的抗微生物效應并非依賴其直接的抗菌活性，而是與其免疫調節作用有關，是一種間接效應。
中華內科雜志于2017年發布的《大環內酯類藥物的抗菌外作用于臨床應用專家共識》指出，大環內酯類抗生素對細支氣管炎（DPB）、慢性鼻一鼻竇炎（CRS）、支氣管擴張、肺囊性纖維化、重癥哮喘、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、隱源性機化性肺炎、呼吸道病毒感染有益或可能有益。因抗菌外作用治療以上疾病證據尚不充足，長期使用應注意藥物不良反應及與其他藥物的相互作用。
2020年4月17日，英國胸科協會（BTS）發布成人呼吸系統疾病長期大環內酯類藥物的應用。該指南針對哮喘、支氣管擴張、COPD、閉塞性細支氣管炎（BOS）、咳嗽、機化性肺炎等呼吸系統疾病，長期低劑量使用大環內酯類藥物的相關證據進行評估，并提出指導建議。（詳見：BTS最新推薦：這些成人呼吸系統疾病中，該如何長期應用大環內酯類藥物？）
與其他藥物的相互作用
大環內酯類（除阿奇霉素外）如克拉霉素、紅霉素、泰利霉素通常對CYP3A4/5和P-gp有較強的抑制作用。與以下藥物一起使用時，需要注意，詳見表3。
表3 大環內酯類藥物與其他藥物的相互作用
不良反應
1. 胃腸道反應
胃腸道反應較常見，臨床上表現為惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等。不同種類的大環內酯類抗生素產生的胃腸道反應程度不同，其中口服非腸溶衣比例最高，一部分為靜脈滴注時發生的不良反應。
2. 血栓性靜脈炎
靜脈注射易引起血栓性靜脈炎。引發血栓性靜脈炎的主要為紅霉素，其他大環內酯類藥物發生率較低。
3. 肝毒性
不常見，紅霉素丙酸酯十二烷基硫酸鹽可引起肝損害，新一代大環內酯類的副作用與紅霉素相似，但更為少見。肝毒性以膽汁淤積性損傷為主，有時為混合性損傷，門靜脈區出現炎癥，肝損傷多發生在用藥后2~21d。臨床表現為惡心、嘔吐、腹痛，繼而出現黃疸、發熱或肝功能異常。有時伴有皮疹、白細胞或嗜酸粒細胞增多。
4. 耳毒性
多在在用藥后的1~2周出現，逐漸加重，半年后逐漸穩定。耳聾多雙側對稱，以高頻聽力損失開始，漸向低頻擴展，少數人會繼續惡化至全聾。耳鳴多經久不息。
5. 心臟毒性
大環內酯類藥物還會出現心臟毒性。應用時，需詢問患者是否有心臟病史、低血鉀值、脈率緩慢、家族性猝死史或已知的QT間隔延長，對于有此類病史的患者，應仔細考慮其心臟不良反應風險及患者的知情同意。
6. 過敏反應
過敏反應輕微，可見蕁麻疹、藥物熱等，發生率低。調查發現過敏發生率為1％，但一項調查顯示，在病理內有1名兒童因發生嚴重過敏反應休克、死亡。
7. 耐藥性
細菌對其耐藥性逐漸上升。在紅霉素臨床應用后的數年即出現了耐紅霉素的葡萄球菌，之后出現了鏈球菌（包括肺炎鏈球菌）等細菌對大環內酯類抗生素耐藥，且耐藥性逐年上升。
8. 紅霉素治療時罕見副作用
難辨芽孢梭菌導致的偽膜性腸炎、耳鳴、男性不育、低體溫、精神紊亂、重癥肌無力惡化、爆發性肝功能衰竭、炎、潰瘍性食道炎等，但是這些副作用沒有出現在新一代大環內酯類抗生素的應用過程中。
大環內酯類抗生素廣泛用于呼吸系統疾病，用藥時需注意與其他藥物聯用時可能產生的相互作用及藥物本身的不良反應。確保患者有效、安全、合理的使用這類藥物。
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